TNF alfa inhibitorer

TNF alfa inhibitorer

Introduktion

TNF alfa er primært syntetiseret af monocytter og aktiverede makrofager men også T celler, B-celler og fibroblaster, som en transmembran precurser protein. Den cytoplasmatiske hale klippes af, hvorefter man får frit TNF alfa.

TNF alfa, var tidligere kendt som cachexin, blev beskrevet i 1975.  Man påviste at det kunne lysere forskellige tumorer i in vitro forsøg og museforsøg, heraf navnet “tumor nekrotiserende faktor”. Man mistænkte initielt, at ved at hæmme TNF alfa, kunne man øge risikoen for cancer udvikling. Flere undersøgelser har vist, at det ikke øger risikoen.TNF alfa er først aktiv, når det danner en trimer, dvs. når tre TNF alfa monomerer bindes sammen. Trimeren fungerer som den aktive cytoken og aktiverer TNFR1 og TNFR2. TNFR1 og TNFR2 har mange funktioner i immunsystemet, herunder:

  • Stimulerer produktionen af inflammatoriske cytokiner som IL1beta, IL-6, IL8 og GM-CSF.
  • Upregulering af endotel adhæsionsmolekuler (ICAM-1, VCAM-1, E-selectin) og kemokiner (MCP-1, MIP-2, RANTES and MIP-1alpha)
  • Koordinering af migraitionen af leukocytter til målorganer.

TNF alfa er både en autokrin og parakrin stimulator.

TNF alfa virker som del af kroppens forsvar. De er vigtigt for makrofag aktiveringen, phagosom aktivering, differentiering af monocytter til makrofager, rekruttering af neutrofile og makrofager, granulom formation og vedligeholdelse af granolum dannelse.

Det beskytter imod flere patogener, herunder TB, BCG, aspergillus fumigatus, histoplasma capsulatum, toxoplasma gondii, cryptococcus neoformans og candida albicans. Disse organismer dræbes ikke direkte af immunsystemet, men sekvestreret i granulomer bestående af en kerne af makrofager, giant cells og nekrotisk debris omgivet af makrofager og lymfocytter. TNF alfa er nødvendigt for den nøjagtige rekruttering af disse celler og vedligeholdelse af granulom strukturen.

Hvilken rolle spiller det for RA?

TNF alfa spiller en stor rolle for inflammationen hos pt. med RA, se ovenstående punkter. Frit TNF alfa receptorer og TNF alfa findes i høj koncentration i synovialisvæske og serum hos patienter med RA. TNF alfa stimulerer fibroblaster til at udtrykke adhæsionsmolekyler. Blokering af TNF alfa i et medium med synovialisceller fra patienter med RA med TNF alfa antistoffer reduceres produktionen af IL-1, IL-6, IL-8 og GM-CSF og har således en global effekt på inflammationen frem for blokering af andre cytokiner som også er tilstede i høje koncentrationer. Man for altså reduceret inflammationen. TNF alfa er et potent cytokin der er involveret i inflammationen hos RA patienter, hvor der er hyperplasi af synovium, øget vaskularitet og infiltration af inflammatoriske celler.

http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1479-8077.2007.00305.x/full

Nævne indikationer for TNF alfa inhibitorer inden for reumatologiske sygdomme

Nævne de hyppigst brugte TNF alfa inhibitorer

  • Infliximab
  • Certolizumab pegol
  • Etanercept
  • Adalinumab
  • Golimumab

Infliximab, adalimumab og golimumab er monoklonale antistoffer. Eternacept er en bivalent TNF alfa receptor. Certolizumab pegol er det antigen bindende fragment (fab) af et humaniseret monoklononal antistof koblet til polyethylene glycol (denne reducerer antigeniciteten og øger halveringstiden). Ved at binde TNF alfa bliver disse neutraliseret.

Infliximab og adalimumab binder mono- og trimerisk TNF alfa.  Infliximab består af en konstant region som er human og en variabel region som er fra mus. Sidstnævnte del binder TNF alfa. Adalimumab er fuld human monoklonal antistof. Golimumab er human monoklonal antistof som binder frit og transmembran TNF alfa. Eternacept er en fusionsprotein bestående af to TNFR2 koblet til en konstant region af human IgG1. Denne binder til TNF alfa og lymfotoxin (TNF-beta) og er 1000 mere potent end frie TNFR2 receptorer. Certolizumab indeholder ikke Fc delen og inducerer ikke complement aktivering, antistof afhængig cellulær cytotoksiticet eller apoptose. Den administreres som subkutan.

 

https://www.uptodate.com/contents/tumor-necrosis-factor-alpha-inhibitors-an-overview-of-adverse-effects?search=Tumor%20necrosis%20factor%20inhibitors&source=search_result&selectedTitle=1~150&usage_type=default&display_rank=1#H2

https://www.medscape.com/viewarticle/734142_5

find PPT

Redegøre for effekten for TNF alfa inhibitorer for reumatoid artrit (RA)

 

Målet med denne opgave er at  fremstille den nyeste evidens, i form af reviews, så man får et indblik i effekten af TNF alfa inhibitorer.

De fleste studier, som danner grundlag for opgaven, undersøger flere biologiske lægemidler, hvorfor der også fremgår andre end TNF alfa inhibitorer i tabellerne. I studierne har man brugt ACR 50 og ACR 70 respons som outcome, og enkelte studer har også set på radiografisk progression. Man har delt patienterne i MTX naive, dvs. patienter der ikke tidligere har modtaget MTX og MTX inadequate respons (IR), dvs. patienter som tidligere har modtaget MTX men ikke responderer tilstrækkeligt på MTX. I de forskellige studier er det  biologisk lægemiddel givet sammen med MTX og sammenlignet effekten med MTX alene. De fleste studier er lavet på baggrund af randomiserede kontrollerede forsøg (RCT)

Et netværks meta-analyse (Cochraine review) som inkluderede 158 studier med flere end 37000 patienter undersøgte effekten af MTX alene, MTX i kombination med andre syntetiske DMARDs og biologiske DMARDs, herunder TNF alfa inhibitorer hos voksne patienter med RA.  (Hazlewood et al.). “Outcome” blev målt som ACR 50 respons og radiografisk progression. For MTX naive patienter, havde kombinationen af MTX + biologiske præparater (adalinumab, infliximab, etanercept) sammenlignet med MTX alene statistisk bedre effekt. “Tripple therapy” (MTX + SZN + HCQ) var den eneste kombination af syntetiske DMARDs som havde statistisk signifikant højere odds af ACR 50 respons end oral MTX. Kombinationen af MTX og biologiske præparater (herunder TNF alfa inhibitorer som fx infliximab) havde statistisk signifikant reduktion af radiografisk progression sammenlignet med oral MTX.

For MTX “inadequate response” patienter er TNF alfa inihibtorer + MTX statistisk bedre effekt på ACR50 response end MTX alene. Se tabel 3. Effekten af etanercept var højest, ligesom tripple behandling har højere effekt end flere biologiske præparater. Dog er der en del spændvidde mellem “credible intervals” (CI) for de forskellige behandlinger. For tripple behandling er evidensen af moderat kvalitet. Der var ingen statistisk signifikant forskel på radiografisk progression mellen MTX alene og kombinationsbehandlinger med MTX + biologiske præparater (herunder TNF-alfa inhibitorer) og MTX + andre syntetiske DMARDs.
Kombinationen af MTX + infliximab eller tocilizumab 8 mg/kg  havde højere “withdrawals” grundet “adverse events” end MTX alene hos MTX naive.

Diskussion: Ovenstående studie fandt en statistisk signifikant effekt af biologiske præparater + MTX end oral MTX hos både MTX naive og og MTX “inadequate response” popuationer på ACR50 respons.  Det samme var tilfældet for triple behandling. Der blev ikke fundet en statistisk fordel for biologisk behandling frem for triple behandling. Den statistiske signifikans for biologisk behandling for radiografisk progression blev kun fundet for MTX naive patienter, og effekten var lille. Ovenstående kan tages i betragtning, når man ser på forskellen i prisen for de forskellige behandlinger. Biologisk behandling sættes nemlig ind hos pt. med ikke respondere på MTX og kombinationen af sulfasalazin og MTX /leflonomide. Man bør  implementere triple behandling.

En systematisk litteratur review (Nam et al.), inkluderende RCT’s, undersøgte effekten af flere TNF alfa inhibitorer sammenlignet med csDMARDs. Udfaldet blev brugt til EULAR Task Force treatment recommendations. Studierne viste en øget effekt på ACR70 respons af bDMARD + MTX versus placebo + MTX hos MTX naive patenter (RR 1,68 [1,54-1,84], Figur 1A). Det samme var tilfældet for MTX “inadequate response” patienter (RR 4,07 [3,21-5,17], Figur 1B).
Studiet viser, at bDMARDs i kombination med MTX har bedre effekt end bDMARDs som monoterapi hos MTX naive patienter (Figur 2A). .
Monoterapi af biologisk beh?

Diskussion: Ovenstående studie bekræfter effekten af biologiske lægemidler i kombination med MTX. Hvor MTX eller kombinationer af af csDMARDs ikke har effekt, kan man opstarte pt. i biologisk behandling. Mangel af evidens for skift fra et biologisk præparat til et andet.

Altonen et al. undersøgte ved en systematisk review med inklusion af RCT effekten af 5 TNF alfa hæmmere (infliximab, etanercept, adalimumab, certolizumab pegol og golimumab) og sammenlignede effekten af de enkelte antistoffer med hinanden. Effekten blev målt som ACR 20%, 50% eller 70% respons efter 6 mdrs. intervention.
Effekten af TNF alfa hæmmer som en gruppe sammenlignet med  kontrolgruppen (dvs. ingen behandling) var højere med  RR på 4,07 (95% CI 2,70-6,13) for 50% forbedring på ACR behandlings respons. Se figur 2. Den samlede effekt var i øvrigt også signifikant for ACR 20, 50 og 70. Infliximab og golimumab var de eneste der ikke havde signifikant effekt sammenlignet med kontrolgruppen, og har således mindre effekt sammenlignet med de øvrige undersøgte TNF alfa hæmmer. For patienter med RA over 2 år, er effekten dog signifikant for begge præparater efter 12 mdrs. behandling. Varigheden af sygdommen har altså betydning for effekten for disse præparater.

Studiet undersøgte effekten af TNF alfa blokker + MTX vs.  MTX i monoterapi. Patienter i kombinationsbehandling havde signifikant højere ACR outcome end patienter i monoterapi (table 3 og 4). Certolizumab (CI 95% 5.08, 3.46–7.48) havde signifikant bedre effekt end golimumab (1.61, 0.94–2.76) for ACR 20 risk ratio.

TNF alfa blokker monoterapi vs. MTX: Ingen statistisk signifikant forskel i behandlingseffekten. Data mangler dog i studiet for infliximab.

TNF alfa blokker vs. placebo: alle fire TNF alfa blokker var mere effektive end placebo. Med RR rækkende fra 2.74 (CI 95% 1.76–4.26) – 12.31 (1.64–92.41).

Diskussion: Studiet viste, at infliximab og golimumab ikke har statistisk signifikant bedre effekt end kontrolgruppen. Varigheden af sygdommen ser ud til at have betydning for responset for infliximab og adalimumab med effekt efter 12 mdr. Kombinationsbehandling med MTX + TNF alfa blokker har statistisk højere effekt end  MTX og TNF alfa blokker i monoterapi. Der blev ikke påvist forskel i effekten mellem MTX og TNF alfa i monoterapi, men TNF alfa har statistisk signifikant højere effekt end placebo. Det blev ikke undersøgt effekten af TNF alfa blokker switching.

 

Redegøre for virkningsmekanismen for TNF alfa inhibitorer

Tumor nekrotiserende faktor er et proinflammatorisk cytokin som spiller en vigtig rolle i den inflammatoriske reaktion ved autoimmune sygdomme.

Redegøre for bivirkninger til TNF alfa inhibitorer

 

 

 

 

Om EBM opgaven

1. Kort og klar beskrivelse af faglig problemstilling og begrundelse for valg af problemstilling
2. Klar formulering af spørgsmål, som søges besvaret i litteraturen
3. Præcis formulering af litteratursøgningskriterier
4. Velbegrundet valg af litteraturreferencer, som anvendes til belysning af den valgte problemstilling
5. Konklusion på resultater fundet i litteraturen
6. Diskussion af resultatet i relation til problemstillingen
7. Konklusion og evt. implikationer for egen eller for afdelingens praksis
Referencer
www.pro.medicin.dk
Litteratursøgning
Der blev foretaget søgninger på databasen MEDLINE, hvor søgeord som “reumatoid arthritis”, “effect of biologic therapies”, “effect of tumor necrosis factor alpha drugs” blev anvendt og inklusionskriterierne var engelsk sproget reviews, lavet inden for de seneste 10 år som skal have inkluderet RCT’er og studierne skal være gratis tilgængelige. De enkelte reviews skal ikke kun indeholde samme RCT’s, men skal bidrage med andre studier.
Brugte søgeord
the effect of infliximab on rheumatoid arthriti: 180 resultater, 17 artikler valgt -> abstracts læst – > 2 valgt
the effect of biologic therapies on rheumatoid arthriti, 97 resultater, 2 artikler valgt -> læst abstract, begge valgt
the effect of biologic agents on rheumatoid arthriti: 206 resultater – 5 artikler valgt – læst abstract -> 2 studier valgt
the effect of anti tnf alpha on rheumatoid arthritis: 2 resultater og begge valgt- læst abstract -> 1 valgt
the effect of tumor necrosis factor alpha drugs on rheumatoid arthriti: 26 resultater, 1 valgt – > læst abstract, 1 valgt
efficacy of tumor necrosis factor alpha on rheumatoid arthriti, 35, 10 valgt –> læst abstract, 6 valgt
9 artikler i alt efter at have fjernet duplikater.

6)

10: Alonso-Ruiz A, Pijoan JI, Ansuategui E, Urkaregi A, Calabozo M, Quintana A.
Tumor necrosis factor alpha drugs in rheumatoid arthritis: systematic review and
metaanalysis of efficacy and safety. BMC Musculoskelet Disord. 2008 Apr 17;9:52.
doi: 10.1186/1471-2474-9-52. Review. PubMed PMID: 18419803; PubMed Central PMCID:
PMC2377247.

9: Venkateshan SP, Sidhu S, Malhotra S, Pandhi P. Efficacy of biologicals in the
treatment of rheumatoid arthritis. a meta-analysis. Pharmacology. 2009;83(1):1-9.
doi: 10.1159/000165777. Epub 2008 Oct 28. Review. PubMed PMID: 18957873.

7: Jin J, Chang Y, Wei W. Clinical application and evaluation of anti-TNF-alpha
agents for the treatment of rheumatoid arthritis. Acta Pharmacol Sin. 2010
Sep;31(9):1133-40. doi: 10.1038/aps.2010.134. Epub 2010 Aug 16. Review. PubMed
PMID: 20711219; PubMed Central PMCID: PMC4002310.

5: Aaltonen KJ, Virkki LM, Malmivaara A, Konttinen YT, Nordström DC, Blom M.
Systematic review and meta-analysis of the efficacy and safety of existing TNF
blocking agents in treatment of rheumatoid arthritis. PLoS One. 2012;7(1):e30275.
doi: 10.1371/journal.pone.0030275. Epub 2012 Jan 17. Review. PubMed PMID:
22272322; PubMed Central PMCID: PMC3260264.

4: Emery P, Sebba A, Huizinga TW. Biologic and oral disease-modifying
antirheumatic drug monotherapy in rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2013
Dec;72(12):1897-904. doi: 10.1136/annrheumdis-2013-203485. Epub 2013 Aug 5.
Review. PubMed PMID: 23918035; PubMed Central PMCID: PMC3841743.

3: Conti F, Ceccarelli F, Massaro L, Cipriano E, Di Franco M, Alessandri C,
Spinelli FR, Scrivo R. Biological therapies in rheumatic diseases. Clin Ter.
2013;164(5):e413-28. doi: 10.7417/CT.2013.1622. Review. PubMed PMID: 24217844.

(Denne er god mhp. sygdomspatogenesen) 3: Agarwal SK. Biologic agents in rheumatoid arthritis: an update for managed care professionals. J Manag Care Pharm. 2011 Nov-Dec;17(9 Suppl B):S14-8. Review.
PubMed PMID: 22073935.

1: Hazlewood GS, Barnabe C, Tomlinson G, Marshall D, Devoe D, Bombardier C.
Methotrexate monotherapy and methotrexate combination therapy with traditional
and biologic disease modifying antirheumatic drugs for rheumatoid arthritis:
abridged Cochrane systematic review and network meta-analysis. BMJ. 2016 Apr
21;353:i1777. doi: 10.1136/bmj.i1777. Review. PubMed PMID: 27102806; PubMed
Central PMCID: PMC4849170.

9: Nam JL, Ramiro S, Gaujoux-Viala C, Takase K, Leon-Garcia M, Emery P, Gossec L,
Landewe R, Smolen JS, Buch MH. Efficacy of biological disease-modifying
antirheumatic drugs: a systematic literature review informing the 2013 update of
the EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis. Ann Rheum
Dis. 2014 Mar;73(3):516-28. doi: 10.1136/annrheumdis-2013-204577. Epub 2014 Jan
7. Review. Erratum in: Ann Rheum Dis. 2015 Jan;74(1):320. PubMed PMID: 24399231.

https://academic.oup.com/rheumatology/article/41/3/329/1784345