Calcium pyrofosfat deposition (CPPD) disease

Nomenklatur:

Tidligere kaldet pseudogout

– Kondrocalcinose referer til de radiologiske fund af CPP disease, men ikke klinisk artritis. Ikke altid tilstede hos afficerede patienter.
– Akut CPP krystal artritis referer til det akutte inflammatoriske artritis
– Kronisk CPP krystal artritis referer til andre artritformer associeret med CPPD
– Calcium pyrophosfat deposition (CPPD) referer til tilstedeværelsen af CPP krystaller og CPPD disease til de kliniske præsentationer heraf.
Pyrofosfat artropati referer til ledsygdommen og radiologiske abnormiteter som følge af CPPD.

Klinisk præsentation:

CPP aflejres i bindevæv og kan forårsage akut inflammatorisk artritis, inflammatoriske og degenerative kroniske artropatier og radiologiske kalcifikationer.

Flertallet med CPPD er asymptomatiske.

Klinisk klassifikation
Asymptomatisk CPPD disease “asymptomatisk CPPD”

Akut CPP cystal artritis “psudogout”
Udgør under 5 procent af pt. med CPPD disease. Akutte selvlimiterende anfald i et eller flere ekstremitets led. Manifesterer sig som varme, rødme, hævelse, smerter og funktionsindskrænkning. Synkron inflammation kan forekomme i tilstødende led (cluster attacks). Hyppigst involveres knæled (>50%). Andre led der afficeret er hånd, skulder, ankel og albueled. Involverer sjældent 1. MTP led. I modsætning til artritis urica anfald som typisk varer 1 dag til en uge, kan CPPD anfald varer uger til måneder. Det akutte anfald (25%) kan være svær at adskille fra artritis urica anfald og septisk artritis, men de fleste har mindre påvirkede akutfasereaktanter. Efter talrige CPP artritis anfald kan der akkumuleres CPP krystaller i synovium og tilstødendes strukturer, lignende tophi.

Kronisk CPP krystal inflammatorisk artritis “pseudo-RA”
Non-erosiv inflammatorisk artrit med fund af CPP krystaller i ledvæske. Ligner RA ved signifikant morgenstivhed, træthed, synovialisfortykkelse, lokaliseret ødem, indskrænket ledbevægelighed (grundet inflammation eller kontrakturer). Involverer over- og underekstremitetsled, herunder MCP, hånd, knæ og albueled. Symmetrisk eller næsten symmetrisk. Inflammationen kan vare flere måneder. Inflammationen i forskellige led kan stige og aftale uafhængigt af hinanden (Ved RA ses synkron forværring og remission)

OA med CPPD med eller uden akutte anfald
Den hyppigste form for symptomatisk CPPD disease. 20 % af undersøgte knæled ifm. knæalloplastik har vist at have CPP krystaller i ledvæsken. 50 procent af patienter med symptomatisk CPPD har progressiv leddegeneration, involverende multiple led. Kaldes også “pseudo-OA”. Hos halvdelen af disse forekommer akutte anfald. Hos resten forekommer degenerationen mere som ved OA.Hyppigst involveres knæ efterfulgt af hånd, MCP, hofte, skulder, albueled og columna. Oftest symmetrisk. De kliniske fund er typisk som ved OA, såsom asymmetrisk knoglevækst, ømhed, effusion, crepitus og indskrænket bevægelighed. Patienter med OA og CPPD kan udvikle kontrakuterer af involverede led. Kan være svær at se radiografisk ved svære degenererede led hvor ledbrusken mangler delvist eller helt.

Udtalt leddegeneration “psudo-neuropatisk joint disease”

Der er dokumentation for CPPD i led med svære leddegeneration som der ses ved neuropatisk artropati (Charcot led), som der ses ved denervering (ved diabetes, tabes dorsalis og syringpmyeli). Her er der normalt neurologi.

Spinal involvering

CPPD langs columna. Kan føre til stivhed og ankylosering som kan forveksles med ankyloserende spondylitis og DISH (oftest hos pt. med famuiliær CPPD disease). Krystal aflejring i ligamentum flavum og lig. longitudinale post. kan føre til spinalstenose. Aflejring i og omkring atlanto-axial ledet kan føre til crowned dens syndrome (CDS), som er karakteriseret ved akut og anfalds vis nakke- skuldersmerter med feber, høje akutfase reaktanter og aflejringer illustreret ved CT skanning. Kan ligne PMR, kæmpecelleartrits, meningitis, cervikal diskitis eller inflammatorisk spondylartritis. Effekt af NSAID og colchicin.

Andre manifestationer

Aflejring i bursae, ligamenter og sener.

 

Debut i form af akut mono- eller oligoartikulær artritis.

Det typiske anfald er selvlimiterende.

Hyppigst involveres knæ, efterfulgt af håndled.
Der kan samtidig med ledmanifestationen (som oftest er mono- eller oligoartikulær) være almen sygdomsfølelse og feber.

Kronisk CPP krystalartritis (50%) har flere fænotyper
– Polyartikulær form, som ligner osteoartritis. Hyppigste. Adskilles ved udbrud af inflammatoriske tegn og svær leddestruktion. Involvering af skulder, håndled og MCP led (som ikke så ofte rammes af osteoartritis) skal lede tanken hen mod CPPD disease.
– polyartikulær form, som ligner RA. Sjælden. Persisterende inflammation som afficerer store og små led. Mindre symmetrisk end RA.

Andre præsentationer:
– The crowned dens syndrome: aflejring af CPP krystaller omkring vertebra C2. Kan manifestere sig i form af akut svær nakkesmerter, feber og høje inflammatoriske parametre. Kan forveksles med meningitis og sepsis.
– svær destruktiv artritis, der ligner neurotrop (Charcot’s) artropati.
– Aflejring i klumper i bløddele. Forårsager vævsskade. Kan lede mistanken mod cancer.
– Et ukendt procentdel har chondrocalcinose uden klinisk artritis. Man mener der er tale om en præsymptomatisk fase, lige som hyperuricaemi ved artritis urica.

Patogenese

Dannelsen af CPP krystaller er essentiel for CPPD disease. CPP krystaller dannes sjældnere i non-cartilaginøst væv. Krystaldannelsen skyldes kombinationen af øgede mængder af calcium eller uorganisk pyrofosfat og ændringer i matrix som fører til mætning/opkoncentrering. Kondrocytterne spiller en vigtig rolle. Kondrocytterne danner vesikler, kaldet “artikulær cartilage vesicles”, som er vigtig for krystaldannelsen. Forskellige enzymer på kondrocytternes cellemembran producerer ekstracellulært uorganisk pyrofosfat (ud fra ATP) som er essentiel for dannelsen af CPP krystaller. Uorganisk pyrofosfat spiller en central rolle ligesom urat er det ved artritis urica. Uorganisk pyrofosfat dannes bl.a. ud fra ekstracellulær ATP. ANKH regulerer bl.a. efflux af ATP. Forskellige enzymer danner uorganisk pyrofosfat ud fra ATP. Andre enzymer nedbryder uorganisk pyrofosfat. Når først CPP crystaller er dannet, forårsages vævsskade via forskellige mekanismer:
– aktivering af NLRP3 inflammasome førende til inflammation.
– Tiltrækning af neutrofilocytter
– Produktion af destruktive matrix metalloproteinaser og prostaglandiner via chondro- og synoviocytter
– Mekanisk skade

Prævalens

CPPD disease afficerer 4-7% af den voksne befolkning i Europa og USA. Estimatet er baseret på radiologiske fund og ikke klinisk CPP krystal artritis. Kun 40 % af pt. med klinisk signifikant CPPD disease har påviselig kondrocalcinose. Kondrocalcinose er specielt svær at påvise hos pt. med svær bruskdegeneration. Chondrocalcinose i knæ kan forekomme hos patienter uden artritis og kan bestå af dicalcium phosfat dihydrat og ikke nødvendigvis kondrocalcinose.

Risikofaktorer og associerede tilstande

Oftest forekommer CPPD disease idiopatisk
CPPD disease er sjælden hos pt. under 60 år. Kondrocalcinose kan påvises hos 44% af patienter over 84 år. Prævalencen fordobles ved hvert dekade efter 60 års alderen.
Tidligere traume herunder tidligere ledkirurgi er en risikofaktor for CPPD. En studie viste udvikling af kondrocalcinose i knæ hos 20 % af pt. med meniskektomi. For den modsatte knæ, som ikke var kirurgisk behandlet var tallet 4 %.
CPPD er associeret med osteoartritis. Teorien er, at CPPD krystaller forværrer bruskskade. Et holdepunkt er at led, der almindeligvis ikke er ramt af osteoartritis har svære degenerative forandringer ved samtidig kondrocalcinose (fx MCP-, hånd og glenohumeraleddene)
Svære medicinske sygdomme kan forårsage akutte anfald.

En række metaboliske tilstande er risikofaktorer.
– høj ratio af uorganisk pyrofosfat og fosfat ioner hos patienter med hypophosphatasia, en medfødt syndrom, som skyldes lavt niveau af basisk fosfatase.
– Hyperparatyroidisme. Tilstanden ændrer calcium metabolismen.
– Hæmokromatose. Kan skyldes jerns inhibitoriske effekt på pyrofosfataser eller grundet høje niveauer af PTH i brusk..
– hypomagnesiæmi. CPPD disease hos patienter med Gitlemans variant og Barters syndrom skyldes formentligt hypomagnesiæmi. Magnesium øger opløseligheden af CPP krystaller og er co-factor for pyrofosfataser.
– urinsyregigt. 5% af pt. med urinsyregigt har pyrofosfatkrystaller i ledvæsken.

Paratyreodektomi, kan forårsage akutte anfald. Fører til abrupt reduktion i calcium og magnesium i serum, førende til delvis opløsning af CPP krystaller, hvor krystaller vil diffundere ind i ledvæsken.

Patienter med CPPD disease under 60 år skal undersøges for de ovenfor nævnte metaboliske sygdomme, da artritis kan være debutsymptomet på de nævnte sygdomme. Man anbefaler måling af jern, transferrin, ferritin, p-calcium, fosfat,  basisk fosfatase, og PTH.

CPP artritis anfald forekommer ofte ifm. akut sygdom, ledtraume, postoperativt (specielt efter paratyriodektomi og hoftefraktur).

Der er ingen kendte associationer med kosten.

Medikamenter som potentielt kan fremkalde anfald: Intraartkulær hyaluroman præparater, loop diuretika, GM-CSF og pamidronat.

 

Risikofaktorerne er
– Alder
– tidligere traume

Familiær CPPD. Autosumal dominant. Ved forekomst af CPPD disease hos en pt. under 60 år, er det vigtigt at afklare lign. tilfælde hos familiemedlemmer.

Mutationer i forskellige gener. Eksempelvis mutiation i genet for ANKH som fører til gain of function.

Differentialdiagnoser

Asymptomatisk CPPD
Artritis urica
Infektion, traume, blødning
RA
OA
neuropatisk artropati
reaktiv artrits
Artritis associeret med IBD
Psoriasis artritis

 

Diagnose

Definite CPPD disease

Fund af CPP krystaller i polarisationsmikroskopi og fund af typisk radiografisk calcifikation af brusk eller ledkapsel i led der oftest er involveret ved CPPD disease
eller
Påvisning af krystaller i væv eller ledvæske ved radiograf diffraction, elektronmikroskopi mv.

Sidstnævnte kriterium er noget der anvendes i forskningsøjemed.

Sandsynlig CPPD disease

Påvisning af CPP krystaller i polarisationsmikroskop eller  typisk radiografisk calcifikation af brusk eller ledkapsel i led der oftest er involveret ved CPPD disease.

De fleste patienter der diagnosticeres falder ind under denne kategori.

Mulig CPPD disease

Følgende kriterier skal rejse mistanke om CPPD disease.
Akut artritis i store led, specielt knæ
eller
Kronisk artrit som ved OA, når de involverede led ikke er typiske for OA (håndled, MCP led, albue og skuldre) og hvis der forekommer anfaldsvise selvlimiterende anfald.

 

CPPD disease er underdiagnosticeret.

20% af patienter, som undergår total knæalloplastik pga. osteoartritis har CPP krystaller i synovialisvæsken.

Den mest sikre diagnose er fund af krystaller i ledvæske (rhombeformede krystaller, men kan være polymorfe).
Ved polarisationsmikroskopet under det røde filter, er krystallerne blå, når de er parallelle med polarisatoren, og gule når de er vinkelrette (omvendt for uratkrystaller). Enkelte bryder ikke lyset andre svagt brydende.
Krystallerne kan være svær at identificere da de er små (0,5-10 Microns).  Kan forekomme intra- og ekstracellulære.

Ledvæsken bør også sendes til celletælling og dyrkning mhp. differentialdiagnostik.

Der er ingen validerede diagnostiske eller klassifikationskriterier for CPPD disease.
Indtil videre defineres det som kliniske symptomer herpå med CPP krystaller i synovialisvæske eller i væv.

Rtg. billeder med påviselig kondrocalcinose kan støtte diagnosen ved samtidig artritis. Kondrokalcinose ses som punktformede og linære densiteter i ledbrusken. Oftest lokaliseret i menisci, symfysen, discus triangularis og lebrum glemoidalis og acetabulum. Forkalkningerne ses ofte på Achilles senen og fascia plantaris hos pt. med CPPD disease. Kondrocalcinose alene er ikke diagnostisk.

I fald der ikke påvises kondrokalcinose i afficerede led men der fortsat er mistanke om CPPD disease, anbefales rtg. af  knæ (AP optagelse), symfysen og håndled, som ofte er involveret i CPPD.

Radiografiske karakteristika som kan adskille CPPD fra osteoartiritis er:
– krogformede osteofytter
– aksial skeletinvolvering ved calcifikation af anulus fibrosus, svær diskdegeneration med vacuum fænomen og subkondrale erosioner, vacuum fænomen af SI-leddene.
– radiocarpal- eller patello-femoral ledspalte forsnævring
– subkondrale cyster
– svær bruskdegeneration, som fx subkondral kollaps, knoglefragmenter, mikrobrud
– sene og faciekalcifikation (fx achillessene og facia plantaris)

På UL vil de fremstå som lineære densiteter parallelt med cortex i brusken. Kan adskilles fra AU aflejring ved at den kan være stiplet og ved at aflejringerne ligger i brusken. Kan også ses som små runde densiteter i brusk og synovialis. Enkelte studier har vist højere sensitivitet af UL end konventionel rtg. Det kan være svær at adskille uratkrystaller fra CPP krystaller på UL.
CT skanning er kan påvise aflejringer. Specielt anvendeligt ved aksial CPPD.
Dual Energy CT kan anvendes.

Behandling

Målet med behandlingen er at reducere inflammationen ved akut CPP krystal artrit (og hermed smerterne og funktionsindskrænkningen). Der er ingen sygdoms-modulerende behandlinger som der er ved urinsyregigt. I fald der er en underliggende sygdom, bør behandlingen rettes mod denne. Der er ingen behandlinger der fjerner allerede deponerede krystaller. Hos pt. med metaboliske  sygdomme, som hæmokromatose og hyperparatyroidisme har man selv ved velbehandlede sygdomme ikke kunne fjerne CPP aflejringerne i brusken.
Principperne kommer fra behandling af akut artritis urica anfald. Der er sparsom evidens for behandlingen af CPPD disease.

Akut CPP krystal artrit

  • Ved involvering af 1-2 led anbefales intraartikulær aspiration og binyrebarkhormoninjektion. Ved manglende effekt anbefales en oral antiinflammatorisk præparat ( NSAID (i antiinflammatoriske doser, fx naproen 500 mg x 2), colchicin eller glukokorticoid).
  • Ved involvering af flere end 2 led anbefales systemisk antiinflammatoriske præparater. Der anbefales NSAID og colchicin og ved manglende effekt eller ved kontraindikationer anbefales oral glukokortikoid.
  • Den typiske behandlingsvarighed af NSAID er 5-7 dage (kortere beh. varighed ved igangsætning af beh. inden for 24 timer og længere ved igangsætning efter 24 timer)
  • For colchicin er effekten på lige fod med NSAID og glukokortikoid, når beh. startes inden for 24 timer efter anfaldet. Doserne er det samme som for AU anfald (3 tabl. dagl, herefter 2 tabl. daglig)
  • Prednisolon anbefales i 30-50 mg x 1 dgl. indtil pt. oplever bedring, herefter udtrapning over 10-14 dage. Ved rebound fænomen må man forlænge udtrapningsperioden.
  • Ved tre eller flere anfald årligt anbefales profylaktisk colchicin 0,6 mg x 2 dgl. Ved bivirkninger kan der forsøges med 0,6 mg x 1 dgl. Ved manglende respons på colchicin eller ved bivirkninger kan der forsøges med fast NSAID, fx naproxen, hvis der ikke er kontraindikationer herfor.

Kronisk CPP krystal artrit “psudo-RA”

  • Initielle behandling er NSAID (fx naproxen 500 mg x 2, eller i lavere doser ved høj alder, komorbiditeter osv.) Evt. tillæg PPI.
  • Anden linjebehandlingen er
    • cholchicin 0,6 mg x 2 eller x 1 ved bivirkninger
    • Hydroxychloroquine, 200 mg x 2 dgl. Effekten sætter ind efter 6 mdr. som ved RA. Kan kombineres med NSAID eller colchicin.
    • Glukokorticoid i doser op til 10 mg kan forsøges ved manglende effekt eller kontraindikationer for NSAID og colchicin.
  • tredje linje behandling
    • MTX i doser som ved RA kan forsøges. Der er divergerende studier på dette. MTX kan forsøges i kombination med HCQ.

Leddegeneration (OA med CPPD)

  • Ved primær leddegeneration, uden akutte anfald, er behandlingen som ved OA.

Ved svær leddegeneration “pseudoneuropatisk”

  • Behandling som ved neuropatisk ledsygdom.
  • Summary

First line behandlingen er intraartikulær binyrebarkhormon injektion.
Colchicin i daglige doser på 0,6-1,2 mg til pt. uden nyre og leverpåvirkning. Man kan give et loadingregime på 1,2 mg på en gang.
Cholchicin kan gives dagligt profylatisk mod nye anfald.
NSAID i antiinflammatoriske doser (+PPI) kan have effekt ved akutte anfald.
Systemisk glukokortikoider  lave til moderate doser bruges ofte mod anfald.
Casereports med interleukin 1B inhibitorer.

Kronisk CPP krystal artritis er svære at behandle end akut CPP krystal artritis. Der er få studier på området. Målet er at reducere inflammationen.
Ved mono- og oligoartikulær storledsinvolvering kan gentagende glukokorticoid injektioner kontrollere symptomerne.
Daglige doser af colchicin på 0,6-1,2 mg kan reducere anfaldsfrekvensen. Alternativt bruges NSAID præparater, med forbehold for bivirkninger.
Systemisk glukokorticoid i lave doser kan anvendes hvis colchicin eller NSAID præparater ikke er effektive eller medfører bivirkninger eller kontraindicerede. Nogle studier støtter brugen af hydroxychloroquine til pt. med CPPD disease.
Et ukontrolleret studie viste signifikant effet af MTX i doser på 5-10 mg. Et nyere RCT studie med MTX i doser på 15 mg SC. viste ingen signifikant effekt.
For interleukin 1B er der tale om “anedoktal evidence”
I fald lav dosis prednisolon som monoterapi ikke er sufficient, kan man bruge kombinationer af colchicin, hydroxykloroquine og MTX.

 

 

 

https://www.uptodate.com/contents/pathogenesis-and-etiology-of-calcium-pyrophosphate-crystal-deposition-cppd-disease?source=see_link#H144014514

https://www.uptodate.com/contents/clinical-manifestations-and-diagnosis-of-calcium-pyrophosphate-crystal-deposition-cppd-disease?source=see_link#H1

https://www.uptodate.com/contents/treatment-of-calcium-pyrophosphate-crystal-deposition-cppd-disease?source=see_link

https://www.uptodate.com/contents/joint-aspiration-or-injection-in-adults-technique-and-indications?source=see_link